序言：寫作是分享個(gè)人見解和探索未知領(lǐng)域的橋梁，我們?yōu)槟x了8篇的抗疫醫(yī)生論文樣本，期待這些樣本能夠?yàn)槟峁┴S富的參考和啟發(fā)，請(qǐng)盡情閱讀。

第1篇

我國(guó)學(xué)者對(duì)于健康信息素養(yǎng)研究起步較晚，在健康信息素養(yǎng)評(píng)估與實(shí)踐等方面的研究還比較薄弱，主要集中在信息素養(yǎng)理論研究與教育兩大類，面向公眾和病人的健康信息素養(yǎng)教育幾乎空白。衛(wèi)生部2008年公布了《中國(guó)居民健康素養(yǎng)的基本知識(shí)與技能（試行）》，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)居民健康素養(yǎng)總體水平僅為6．48％，但是，此份調(diào)查基本上是關(guān)于健康的基本知識(shí)，而對(duì)于如何獲得、理解和使用健康信息，即健康信息能力則沒有涉及，因而很難認(rèn)為可用于我國(guó)居民健康素養(yǎng)測(cè)評(píng)工具。近年來，我國(guó)居民健康素養(yǎng)水平雖有了一定程度提高，2008年以來平均每年增加約0．5個(gè)百分點(diǎn)，到2013年達(dá)9．48％，其中，健康信息素養(yǎng)水平為18．46％，但是，我國(guó)居民的健康素養(yǎng)總體水平仍處于偏低狀態(tài)。我國(guó)10所醫(yī)學(xué)院校本科生信息素養(yǎng)能力和42所承擔(dān)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索課的院校授課情況調(diào)查顯示，對(duì)醫(yī)學(xué)生的健康素養(yǎng)教育只局限于基本知識(shí)的介紹，忽視了獲取健康知識(shí)技能的培養(yǎng)［9］。近2／3的高校BBS用戶受訪者不知道在哪里可以獲得有用的網(wǎng)絡(luò)健康信息，只有4成被訪者能夠準(zhǔn)確評(píng)價(jià)網(wǎng)絡(luò)健康資源質(zhì)量高低及是否有用。80％的醫(yī)患糾紛源于醫(yī)生和患者溝通不夠，其中，信息交流不暢、不告知患者健康相關(guān)信息等是主要原因，提示醫(yī)務(wù)人員的健康信息素養(yǎng)有待提高。我國(guó)現(xiàn)行醫(yī)學(xué)生健康信息素養(yǎng)教育主要集中于健康信息的檢索教育，通過開設(shè)文獻(xiàn)檢索課、輔以入館教育與專題講座等形式展開，教學(xué)內(nèi)容單薄，教學(xué)形式單一，較少涉及健康信息的加工處理、評(píng)估及其實(shí)踐應(yīng)用，與專業(yè)學(xué)科教育相分離，健康信息素養(yǎng)低下，普遍存在著健康信息意識(shí)淡薄、甑別理解與評(píng)估能力低下、信息道德和信息法律意識(shí)欠缺等問題，不能夠利用所掌握的健康信息資源作出合理的健康決策，甚至因缺少常見疾病防治知識(shí)、公共衛(wèi)生服務(wù)利用低下而出現(xiàn)高住院率、高醫(yī)療費(fèi)用與高衛(wèi)生支出等問題［11］，無法滿足全面培養(yǎng)學(xué)生健康信息需求，不能有效提升專業(yè)崗位勝任力。反思以上問題，主要是與我們對(duì)于健康信息素養(yǎng)教育目標(biāo)定位不清、教學(xué)內(nèi)容與方式認(rèn)識(shí)誤區(qū)、缺少評(píng)價(jià)激勵(lì)體系等有關(guān)。在當(dāng)前慕課、電子健康檔案等大數(shù)據(jù)浪潮下，使我們的健康信息素養(yǎng)教育觀念、體制、機(jī)制面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，構(gòu)建基于崗位勝任力的醫(yī)學(xué)生健康信息素養(yǎng)教育模式已迫在眉睫。

2積極實(shí)踐，構(gòu)建基于崗位勝任力的醫(yī)學(xué)生健康

信息素養(yǎng)教育模式醫(yī)學(xué)生是健康信息素養(yǎng)的先行者、未來健康信息教育者和傳播者，加強(qiáng)醫(yī)學(xué)生健康信息素養(yǎng)教育，其輻射作用面大，對(duì)于促進(jìn)公眾健康、降低健康風(fēng)險(xiǎn)和提高健康可及性具有重要現(xiàn)實(shí)意義。因此，要結(jié)合醫(yī)學(xué)生職業(yè)崗位技能素養(yǎng)要求，積極整合和優(yōu)化健康信息素養(yǎng)與專業(yè)教育課程，構(gòu)建多層次、專業(yè)化的基于崗位勝任力的健康信息素養(yǎng)教育模式。

2．1借鑒21世紀(jì)醫(yī)學(xué)生培養(yǎng)目標(biāo)與要求世界衛(wèi)生組織一直積極倡導(dǎo)醫(yī)學(xué)教育改革，最為突出的是建立以社區(qū)為導(dǎo)向的醫(yī)學(xué)教育模式，倡導(dǎo)“五星級(jí)醫(yī)生”理念。國(guó)際醫(yī)學(xué)教育專門委員會(huì)制定了“全球醫(yī)學(xué)教育最低基本要求（GMER）”，對(duì)醫(yī)學(xué)生的信息素養(yǎng)提出了具體要求：能夠利用信息和通訊技術(shù)進(jìn)行自學(xué)、獲取信息、治療管理患者并開展衛(wèi)生保健工作。這些要求表明，21世紀(jì)的醫(yī)學(xué)生健康信息素養(yǎng)教育要著重強(qiáng)調(diào)醫(yī)生的職業(yè)價(jià)值、群體保健和預(yù)防觀念、人文科學(xué)與自然科學(xué)的有機(jī)統(tǒng)一，能夠有效識(shí)別健康信息需求、獲取信息資源、分析評(píng)價(jià)信息質(zhì)量、利用信息與遵守信息道德規(guī)范。在具體教育教學(xué)改革實(shí)踐中，要根據(jù)不同經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平地區(qū)、文化傳統(tǒng)、文化層次、年齡與專業(yè)等類別，建立健全分層次、差異化的健康信息素養(yǎng)培養(yǎng)培訓(xùn)機(jī)制，因地制宜地開展健康信息素養(yǎng)教育工作。

2．2開發(fā)基于工作任務(wù)過程的健康信息素養(yǎng)項(xiàng)目化課程要以培養(yǎng)提升學(xué)生崗位勝任力為導(dǎo)向，以加強(qiáng)培養(yǎng)健康信息素養(yǎng)與專業(yè)學(xué)科教育融合為切入點(diǎn)，探索醫(yī)學(xué)生健康信息素養(yǎng)教育模式的改革，打破傳統(tǒng)的以知識(shí)傳授為主要特征的文獻(xiàn)檢索課程模式，開發(fā)由醫(yī)學(xué)圖書館員介入、基于工作任務(wù)的“教學(xué)做一體化”項(xiàng)目任務(wù)驅(qū)動(dòng)的健康信息素養(yǎng)教材，編寫相對(duì)應(yīng)的特色教學(xué)大綱和教學(xué)方案，在課程內(nèi)容涵蓋和組成形式上反映學(xué)科整合化趨勢(shì)，融合信息技術(shù)、信息資源、臨床醫(yī)學(xué)、公共衛(wèi)生和溝通能力，實(shí)現(xiàn)健康信息素養(yǎng)教育和職業(yè)崗位勝任力的有機(jī)融合。

2．3建立健全健康信息素養(yǎng)教學(xué)特色資源庫(kù)要結(jié)合發(fā)達(dá)國(guó)家健康信息素養(yǎng)發(fā)展及其標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估實(shí)踐的最新研究成果，研制符合國(guó)情的健康信息素養(yǎng)能力標(biāo)準(zhǔn)與評(píng)估工具，為制定相對(duì)應(yīng)的健康信息素養(yǎng)教育策略提供有效的技術(shù)支撐，將各種分散的網(wǎng)絡(luò)醫(yī)療、公共衛(wèi)生、保健康復(fù)等健康信息資源、醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)資源以及國(guó)內(nèi)外健康信息素養(yǎng)優(yōu)質(zhì)教學(xué)資源進(jìn)行有機(jī)整合，構(gòu)建健康信息素養(yǎng)教學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、課程體系和實(shí)驗(yàn)實(shí)訓(xùn)、教學(xué)指導(dǎo)、學(xué)習(xí)評(píng)價(jià)等特色教學(xué)資源庫(kù)模塊，建立大容量、開放式、交互性強(qiáng)、適應(yīng)大數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)發(fā)展的信息化教學(xué)服務(wù)系統(tǒng)，建立完善權(quán)威的類似于美國(guó)“MedlinePlus”的健康信息素養(yǎng)教育門戶網(wǎng)站，提供政府、專業(yè)學(xué)會(huì)、醫(yī)院和研究所等高效、穩(wěn)定和權(quán)威的官方網(wǎng)站，建立健康信息網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)航平臺(tái)，開展網(wǎng)絡(luò)健康信息資源分類導(dǎo)航服務(wù)，不斷豐富健康信息教育資源，開發(fā)專業(yè)的在線健康信息素養(yǎng)教育系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)校內(nèi)、校外實(shí)訓(xùn)基地和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)資源共享，實(shí)現(xiàn)校際共建共享，實(shí)時(shí)獲取健康信息素養(yǎng)教育最需要的一線資料，促進(jìn)教師的“教”與學(xué)生的“學(xué)”的方式的變革，不斷提升健康信息素養(yǎng)水平。

2．4建立健全校內(nèi)職場(chǎng)化與校外教學(xué)化相結(jié)合的實(shí)訓(xùn)實(shí)踐教學(xué)體系要以強(qiáng)化職業(yè)崗位技能訓(xùn)練為切入點(diǎn)，探索建立全真模擬醫(yī)院信息系統(tǒng)與居民電子健康檔案的職場(chǎng)化健康信息素養(yǎng)實(shí)訓(xùn)室，開設(shè)綜合性實(shí)訓(xùn)實(shí)踐課程，拓寬以社區(qū)實(shí)踐基地為中心的教學(xué)場(chǎng)所，強(qiáng)化社會(huì)實(shí)訓(xùn)實(shí)踐基地的教學(xué)功能，建立緊密型校企合作教學(xué)基地及其保障體制與機(jī)制，逐步建設(shè)形成一個(gè)課內(nèi)與課外銜接、校內(nèi)與校外互補(bǔ)、健康信息素養(yǎng)技能與職業(yè)崗位服務(wù)能力有機(jī)結(jié)合、可操作性的實(shí)訓(xùn)實(shí)踐教學(xué)體系。

2．5積極應(yīng)用行動(dòng)導(dǎo)向的教學(xué)方法和現(xiàn)代化教學(xué)手段要綜合運(yùn)用大數(shù)據(jù)、云計(jì)算、物聯(lián)網(wǎng)等現(xiàn)代化信息技術(shù)，以加強(qiáng)健康信息化教學(xué)支撐體系和網(wǎng)絡(luò)教學(xué)資源建設(shè)為基礎(chǔ)，根據(jù)“三網(wǎng)合一”推進(jìn)步驟，充分發(fā)揮手機(jī)、IPAD、數(shù)字雜志、數(shù)字電視、觸摸媒體等各類新媒體融合背景下的全新健康信息素養(yǎng)教育途徑作用，開發(fā)基于移動(dòng)應(yīng)用的健康信息素養(yǎng)教育相關(guān)軟件與硬件產(chǎn)品，為高職醫(yī)學(xué)生健康信息素養(yǎng)教育提供創(chuàng)新服務(wù)平臺(tái)。要積極創(chuàng)新建設(shè)健康信息素養(yǎng)教學(xué)網(wǎng)絡(luò)課堂，加強(qiáng)課堂教學(xué)創(chuàng)新研究，推進(jìn)“線上線下”混合式教學(xué)改革，積極探索運(yùn)用情景教學(xué)方法，運(yùn)用網(wǎng)上教學(xué)、電化教學(xué)等現(xiàn)代化立體教學(xué)手段，積極探索運(yùn)用以問題為中心（PBL）、啟發(fā)式、討論式、情景案例討論分析等現(xiàn)代化以學(xué)生為中心的互動(dòng)型教學(xué)方法，針對(duì)不同階段的教學(xué)內(nèi)容、培養(yǎng)目標(biāo)的學(xué)生個(gè)體，選擇靈活多變最優(yōu)化的教學(xué)方法，推廣分層教學(xué)，開展人性化服務(wù)、個(gè)性化教育，不斷提高課堂教學(xué)質(zhì)量。要充分利用新生入館教育、選修課、第二課堂、專題講座等形式，倡導(dǎo)“大課程觀”，積極營(yíng)造良好的健康信息素養(yǎng)教育氛圍環(huán)境，開展文獻(xiàn)傳遞、健康信息咨詢、信息處方等服務(wù)，培養(yǎng)學(xué)生健康信息檢索、分析、評(píng)估與利用技能，加強(qiáng)健康信息意識(shí)和健康信息道德教育，重點(diǎn)加強(qiáng)溝通能力培養(yǎng)，提升醫(yī)學(xué)生獲取健康信息資源和整合專業(yè)學(xué)科知識(shí)與衛(wèi)生服務(wù)實(shí)踐能力，提高為患者健康信息素養(yǎng)服務(wù)水平。

第2篇

【關(guān)鍵詞】抗生素的糖基轉(zhuǎn)移酶抗生素糖苷糖基化

Recentadvancesinantibioticglycosyltransferases

ABSTRACTGlycosideantibiotics,acategoryofcompoundswidelyusedclinicallyforantibacterialandanticancer,arecatalyzedbyantibioticglycosyltransferases(Gtfs)invivo.ThesugarmoietiesaretransferredtothecorrespondingaglyconbyGtfs,oftenworkatverylatestagesofbiosynthesisofantibiotics.Theposition,typeandnumberofsugarmoietiesincorporatedtotheantibioticshavegreatimpactonitsbioactivity.Thisarticleprovidesanoverviewofthecategories,functions,characteristicsofGtfs,theirapplicationsincombinatorialbiosynthesis,andtheprospectsforresearch.

KEYWORDSAntibioticglycosyltransferase;Glycosideantibiotics;Glycosylation

抗生素糖苷在臨床上主要用于抗菌和抗腫瘤，在抗生素生物合成基因簇中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多編碼糖基轉(zhuǎn)移酶的基因［1］，但人們對(duì)抗生素糖基轉(zhuǎn)移酶(antibioticglycosyltransferases，Gtfs)的特異性和催化機(jī)制了解不多。糖基與不同配基的結(jié)合能大大增加天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性，在功能上，這些糖組分通常參與目的細(xì)胞的分子識(shí)別，影響化合物的生物活性［2］。目前，隨著抗生素的廣泛使用，耐藥菌也在逐年增加，迫切需要尋找新的抗生素來與之抗衡。通過糖基化增加抗生素種類和改變抗生素活性是一條很有前景的途徑，探討糖苷類抗生素的產(chǎn)生機(jī)制和糖基轉(zhuǎn)移酶的催化特征，有望為發(fā)現(xiàn)和改造新活性的抗生素奠定基礎(chǔ)。

1糖苷類抗生素

很多糖苷類抗生素在生物合成中經(jīng)過了立體和區(qū)域選擇性的糖基化，在這一生物反應(yīng)中，糖基轉(zhuǎn)移酶催化其結(jié)構(gòu)中的糖基以單糖、雙糖和寡糖鏈的形式結(jié)合到配基上從而形成特定的C、N和O苷(Fig.1)。糖苷類抗生素的生物合成途徑中，糖基化通常是后修飾的最后一步，如萬古霉素(vancomycin)、替考拉寧(teicoplanin)的糖鏈都是在生物合成的最后引入的［3］。Fig.1TheC,NandOglycosideantibiotics

糖苷類抗生素的作用機(jī)制主要有兩類，一類是通過抑制革蘭陽性菌肽聚糖的合成，如雷莫拉寧(ramoplanin)［4］；另一類是抑制DNA促旋酶的活性，如新生霉素(novobiocin)［5］。

2糖苷類抗生素中糖基的主要作用

糖基化的作用和意義主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面：第一，增加化合物的水溶性。己糖衍生物結(jié)合到抗生素糖苷配基上，增加了抗生素的親水性利于藥效的發(fā)揮，典型的有替考拉寧環(huán)七肽上的N乙酰葡萄糖胺(Nacetylglucosamine，GlcNAc)和雷莫拉寧骨架上的甘露糖鏈；第二，利于分泌。A40926生物合成途徑中的甘露糖基轉(zhuǎn)移酶(mannosyltransferase)特異識(shí)別mannosylPPC55作為糖供體，使糖基化的抗生素利于分泌［6］。第三，糖基化是產(chǎn)生菌的一種自我保護(hù)機(jī)制。在竹桃霉素(oleandomycin)的產(chǎn)生過程中，糖基轉(zhuǎn)移酶OleD使中間態(tài)抗生素糖基化，造成其在胞內(nèi)短暫失活，抗生素分泌后，再由糖苷酶水解去除糖基，使其恢復(fù)活性［7］。該機(jī)制在大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中比較常見，類似功能的酶還有MgtA［8］。

3糖基轉(zhuǎn)移酶

糖基轉(zhuǎn)移酶在生物體內(nèi)催化活化的糖連接到不同的受體分子，如蛋白、核酸、寡糖、脂和小分子上，糖基化的產(chǎn)物具有很多生物學(xué)功能。在不同的Gtfs家族中存在一類與抗生素生物合成相關(guān)的Gtfs，它的功能是在抗生素生物合成的后期使其糖基化，通過糖的位置、類型和數(shù)量的改變對(duì)抗生素的活性進(jìn)行調(diào)節(jié)。

隨著對(duì)抗生素生物合成基因簇的深入研究，從放線菌中已經(jīng)分離了100多個(gè)抗生素生物合成相關(guān)的糖基轉(zhuǎn)移酶基因，序列分析表明這些基因編碼的蛋白都屬于糖基轉(zhuǎn)移酶家族。大多數(shù)糖基轉(zhuǎn)移酶基因都具有靠近C端的富含甘氨酸(glycinerich)的保守區(qū)，該保守區(qū)也存在于UDP糖基和UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶中。選擇GenBank中注冊(cè)的有代表性119條糖基轉(zhuǎn)移酶序列，用PAUP4.0軟件進(jìn)行系統(tǒng)分析，以近鄰法構(gòu)建系統(tǒng)進(jìn)化樹(Fig.2)。進(jìn)化樹的分析結(jié)果表明，糖基轉(zhuǎn)移酶基因之間親緣關(guān)系的遠(yuǎn)近，并不能很準(zhǔn)確的推斷其生物學(xué)功能［9］，例如，EryCⅢ和MegCⅢ，在氨基酸水平上具有83.4%的一致性，能識(shí)別同樣的配基，UrdGT1b和UrdGT1c表現(xiàn)出了很高的同源性(具有91%一致的氨基酸和僅在31個(gè)氨基酸區(qū)域內(nèi)有幾個(gè)不同的氨基酸)，但是它們卻轉(zhuǎn)運(yùn)不同的己糖，UrdGT1c轉(zhuǎn)移L夾竹桃糖(Lrhodinose)，UrdGT1b轉(zhuǎn)移D橄欖糖(Dolivose)［10］。催化CC、CN與CO糖苷鍵形成的糖基轉(zhuǎn)移酶，在基因的序列和氨基酸水平上并沒有明顯的差異，如Asm25(安絲菌素酰胺糖苷生物合成途徑中催化CN糖苷形成的Gtfs)［9，11］、UrdGT2(烏達(dá)霉素生物合成途徑中催化CC糖苷形成的Gtfs)［12］、GtfB(萬古霉素生物合成后修飾中催化CO糖苷形成的Gtfs)［13］。

在萬古霉素的后修飾過程中，糖基轉(zhuǎn)移酶GtfB的Fig.2Adendrogramofdifferentantibioticglycosyltransferases功能是將UDP葡萄糖中的葡萄糖基轉(zhuǎn)移到萬古霉素的骨架上，對(duì)其晶體結(jié)構(gòu)的研究表明，該酶具有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，存在于中間區(qū)域的溝可能包含UDP葡萄糖的結(jié)合區(qū)域［13］。糖基轉(zhuǎn)移酶的結(jié)構(gòu)測(cè)定將有助于我們深入研究其催化特異性。

Gtfs的兩個(gè)顯著特征是：第一，在抗生素生物合成過程最后起作用，這一點(diǎn)使其在組合生物合成中能得到靈活的應(yīng)用，其底物結(jié)構(gòu)特異性的闡明可以為新結(jié)構(gòu)和新功能化合物的發(fā)現(xiàn)奠定基礎(chǔ)。Gtfs催化的糖基轉(zhuǎn)移反應(yīng)中，己糖的C1通過三磷酸核苷的去磷酸來激活，從而在親電子的C1位置上捕獲糖基底物，然后經(jīng)親核攻擊，與糖苷配基的羥基結(jié)合。第二，大部分的糖基轉(zhuǎn)移酶可以催化活化的己糖結(jié)合到糖苷配基底物的羥基上，形成CO糖苷，僅少數(shù)例外，如在rebeccamycin［14］和urdamycin［13］的衍生物中存在糖基通過CN和CC鍵與糖苷配基結(jié)合的化合物。安絲菌素的YMG平板培養(yǎng)發(fā)酵物分離得到了安絲菌素酰胺N糖苷類化合物，其結(jié)構(gòu)中的糖基通過酰胺鍵上的N與糖苷配基骨架相連［11］。在urdamycin的生物合成中，可能是由于親核的C原子和酚類的羥基處于鄰位導(dǎo)致CC糖苷鍵的形成［12］，但是催化CN和CC形成的糖基轉(zhuǎn)移酶其特異性還沒有得到深入的研究。

3.1Gtfs的應(yīng)用研究

(1)生物體內(nèi)的研究Gtfs的體內(nèi)研究主要采用遺傳學(xué)方法進(jìn)行，一種方法是通過質(zhì)粒介導(dǎo)的基因替代宿主菌自身的TDP去氧己糖合成酶基因，篩選到的突變體作細(xì)胞工廠用于抗生素的改造。這些研究包括工程化的daunomycin(道諾霉素)［15］途徑用于苦霉素(pikromycin)產(chǎn)生菌S.venezuleae和urdamycin的產(chǎn)生菌S.fradiae中生產(chǎn)4′差向異構(gòu)的糖基和具有不同糖單元的蒽環(huán)類抗生素［16，17］。

另外一種方法是在不同的宿主中異位表達(dá)Gtfs，這方面的例子包括在宿主S.erythraea中表達(dá)oleGII基因產(chǎn)生3Orhamnosyl6DEB、表達(dá)tylM2基因產(chǎn)生5Odesosaminyl(tylactone)［18］。

研究表明Gtfs對(duì)不同的糖分子具有底物適應(yīng)性，Salas的研究組創(chuàng)造出了共表達(dá)系統(tǒng)，該系統(tǒng)把來源于elloramycin生物合成基因簇中的糖基合成基因盒(Cassette)和糖基轉(zhuǎn)移酶基因elMGT在一起成功地表達(dá)［19］。盡管很多糖基轉(zhuǎn)移酶的底物廣譜性已得到了證明，但仍有很多文獻(xiàn)還是報(bào)道了特異性的糖基轉(zhuǎn)移酶基因的存在，例如，C.cyanogenus中的UrdGT2［20］和來自S.spheroidNCIMB11891的NovM［21］。勿庸置疑，隨著更多Gtfs編碼基因被發(fā)現(xiàn)以及作用機(jī)制的深入研究，在生物體內(nèi)進(jìn)行抗生素糖基化修飾的策略和模式也會(huì)增加。因此，建立多樣化的微生物工廠來生產(chǎn)不同糖基修飾的天然產(chǎn)物，如表達(dá)糖基化修飾的聚酮(PK)，非核糖體肽(NRP)和雜合的PK/NRP類抗生素，可以為篩選新活性化合物提供可能。

(2)Gtfs的體外研究Gtfs的體外研究依賴有活性的Gtfs、多樣化的糖苷配基和糖基供體。由于抗生素糖基轉(zhuǎn)移酶在體內(nèi)含量很低，異源表達(dá)操作相對(duì)簡(jiǎn)便，所以研究者多以異源表達(dá)方式在微生物如E.coli或者S.lividans中進(jìn)行異源表達(dá)獲得［22］。已經(jīng)有幾個(gè)成功的例子，如NovM首次在S.spheroides中發(fā)現(xiàn)并克隆，并以活性形式在E.coli中表達(dá)和純化［21］。通過化學(xué)合成和生物酶催化的方法來產(chǎn)生TDPD葡萄糖都是可能的［23］。比較而言糖苷配基最容易得到，可以通過母體抗生素的降解控制其產(chǎn)生，如相應(yīng)糖苷配基很容易從萬古霉素和替考拉寧分別獲得，novobiocicacid可以從酸催化新生霉素的反應(yīng)中獲得。除此之外，不同的配基還可以通過全合成或部分修飾來得到。如化學(xué)合成daunomycin、carminomycin(洋紅霉素)和博來霉素(bleomycin)的衍生物［23～25］。

4糖基轉(zhuǎn)移酶在組合生物合成的應(yīng)用

應(yīng)用遺傳學(xué)方法生產(chǎn)新型聚酮和多肽類化合物日益得到人們的重視，表面上看重組生物合成糖基化的化合物和聚酮、多肽一樣復(fù)雜，但是和聚酮、多肽合成酶的復(fù)雜性相比，由于催化去氧糖產(chǎn)生的酶及其反應(yīng)機(jī)制比較保守，因此重組合成糖基化的化合物更有實(shí)踐意義［25］。

西班牙的Salas研究組已經(jīng)建立了成功的基因克隆和表達(dá)系統(tǒng)用來生產(chǎn)活化的去氧糖，目的基因處于操縱子的下游，通過啟動(dòng)子的控制可以在鏈霉菌中表達(dá)。在鏈霉菌Streptomycesalbus中整合糖基轉(zhuǎn)移酶基因oleGII，導(dǎo)入合成L夾竹桃糖(Loleandrose)的質(zhì)粒后，合成紅霉素內(nèi)酯B(erythronolideB)，而整合糖基轉(zhuǎn)移酶基因elmGT后再導(dǎo)入生物合成L橄欖糖(Lolivose)的質(zhì)粒pOLV可以成功生產(chǎn)特曲霉素(tetracenomycinC)［26，27］。

Staurosporine(十字孢堿)類化合物的結(jié)構(gòu)是由一個(gè)糖分子和一個(gè)雜環(huán)的吲哚卡唑單元組成，通過化學(xué)手段較難得到，通過在一個(gè)生物體內(nèi)共表達(dá)rebeccamycin和其它staurosporine類化合物生物合成基因，分離鑒定了大約產(chǎn)生了30種staurosporine類衍生物［28］。通過遺傳學(xué)方法改變Gtfs的特異性有一定難度，Salas研究組通過共表達(dá)糖基生物合成基因盒、Gtfs基因(staN和staG)和staurosporine的生物合成基因成功地替代了天然附加在吲哚卡唑基團(tuán)上的糖基，為糖基轉(zhuǎn)移酶在重組生物合成中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，證明重組生物合成在生產(chǎn)新的糖基化產(chǎn)物中較藥用化學(xué)更有利［16］。

4.1使用產(chǎn)生菌作為細(xì)胞工廠

用產(chǎn)生糖苷化合物的微生物作為細(xì)胞工廠，在基因的編碼區(qū)通過插入抗生素抗性標(biāo)記或刪除部分基因進(jìn)行敲除產(chǎn)生突變體，引入外源糖基轉(zhuǎn)移酶基因，使其利用細(xì)胞內(nèi)活化的糖分子和微生物次生代謝的中間體合成新的抗生素。這種方法已經(jīng)在很多生產(chǎn)菌株如紅霉素(erythromycin)［29］、普卡霉素(plicamycin)、urdamycin、酒霉素(methymycin)［29］和苦霉素(pikromycin)上得到應(yīng)用［30］。

另外一種促使不同糖單元結(jié)合到配基上的策略是在產(chǎn)生類似生物活性化合物的有機(jī)體上異源表達(dá)Gtfs，宿主作為細(xì)胞工廠提供核苷激活的糖源。配基骨架可以由宿主合成，也可以通過控制宿主的染色體基因和外源基因來合成，或者用化合物進(jìn)行飼喂。通過把來源于萬古霉素產(chǎn)生菌A.orientalis的基因gtrE在不產(chǎn)生糖基多肽A47934的鏈霉菌S.toyocaensis中進(jìn)行表達(dá)，形成了新的糖基A47934衍生物［17］。

Gtfs轉(zhuǎn)運(yùn)不同的糖到配基骨架的特定C原子上，而用基因工程的方法改變糖在骨架上的位置更有意義，這一設(shè)想成功產(chǎn)生了雜合的urdamycin和普卡霉素抗腫瘤藥物［30］。

4.2使用非產(chǎn)生菌作為細(xì)胞工廠

在重組菌株的轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)中，由于宿主不產(chǎn)生配基骨架，需要整合一個(gè)具有配基骨架生物合成基因的質(zhì)粒到宿主上或者把配基添加到培養(yǎng)基中，通過生物轉(zhuǎn)化進(jìn)行修飾。糖分子則是通過轉(zhuǎn)移一個(gè)或多個(gè)含有必須基因的質(zhì)粒來提供，現(xiàn)在一些可以合成不同去氧己糖的質(zhì)粒已經(jīng)作為一種重要的工具被開發(fā)出來［31］。

5糖基轉(zhuǎn)移酶的研究前景

最近，在糖肽的生物合成系統(tǒng)中得到了Gtfs的晶體，結(jié)構(gòu)測(cè)定表明這類Gtfs家族有兩個(gè)共同的結(jié)構(gòu)域。NDP糖結(jié)合到C端，糖苷配基結(jié)合到N端(AGV/GtfB，DVV/GtfA)［13］。這個(gè)兩裂的結(jié)構(gòu)僅僅由兩個(gè)肽連接到一起，提示混合和匹配各自的結(jié)構(gòu)域是可以實(shí)現(xiàn)的［32，33］。因此，DNAshuffling或相關(guān)酶定向進(jìn)化可以構(gòu)建看似荒誕的Gtfs，改變其對(duì)己糖單元和配基的底物特異性，大大提高糖苷類化合物的結(jié)構(gòu)多樣性，為篩選到新活性糖苷類抗生素奠定基礎(chǔ)。

總之，在生物合成中研究糖基化模式的多樣性需要滿足三個(gè)要求。

(1)建立糖基轉(zhuǎn)移酶庫(kù)通過重組生物合成生產(chǎn)新的抗生素糖苷，必須建立糖基轉(zhuǎn)移酶的基因庫(kù)，才能使之在工業(yè)上得到深入應(yīng)用。隨著更多基因簇的序列測(cè)定，Gtfs的數(shù)目也會(huì)逐年增加，發(fā)現(xiàn)具有混合和匹配的N或C端的Gtfs區(qū)域用于構(gòu)建雜合催化體系，改變配基和去氧糖的識(shí)別，可以為特定的去氧糖單元尋找新結(jié)合位點(diǎn)［34］。

(2)建立配基的化合物庫(kù)這些化合物包括簡(jiǎn)單的氨基香豆素類骨架(aminocoumarinscaffolds)、非核糖體肽(NRP)以及芳香化的聚酮配基［25］。但是，由相似酶催化進(jìn)行CN，CC糖基化還有待于進(jìn)一步的研究。

(3)建立糖供體的化合物庫(kù)糖供體要包括很多UDP或TDP活化的糖和去氧糖。天然去氧糖附加到配基上以后，賦予了配基新的活性。去氧糖的氨甲?；诤芏囝愋偷幕衔锶缇弁?新生霉素)、非核糖體肽(如替考拉寧)等抗生素中都存在，因此所有TDPD和TDPL去氧己糖衍生物在庫(kù)中都值得準(zhǔn)備［32，33］。

6總結(jié)

迄今為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多與抗生素生物合成相關(guān)的糖基轉(zhuǎn)移酶，但現(xiàn)有的研究還不深入，對(duì)糖基化生物學(xué)意義、糖基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系、催化機(jī)制、糖苷的活化形式以及組合生物合成的應(yīng)用等有待進(jìn)一步探討。沈月毛研究組發(fā)現(xiàn)糖苷化與微生物的生長(zhǎng)條件有關(guān)，同一個(gè)菌株在平板培養(yǎng)時(shí)產(chǎn)生的糖基化產(chǎn)物在液體培養(yǎng)時(shí)卻檢測(cè)不到。催化三種不同類型糖苷形成的糖基轉(zhuǎn)移酶之間在其作用機(jī)制及底物選擇性方面到底存在那些異同，都有賴于不同類型糖基轉(zhuǎn)移酶高級(jí)結(jié)構(gòu)的闡明，離實(shí)用化、產(chǎn)業(yè)化還有很長(zhǎng)的一段路要走。

【參考文獻(xiàn)】

［1］ThorosonJS,HosterTJ,JiangJ,etal.Nature′scarbohydratechemists:theenzymaticglycosylationofbioactivebacterialmetabolites［J］.CurrOrgChem,2001,5(2):139

［2］WeymouthWilsonAC.Theroleofcarbohydratesinbiologicallyactivenaturalproducts［J］.NatProdRep,1997,14(2):99

［3］LoseyHC,PeczuhMW,ChenZ,etal.Tandemactionofglycosyltransferasesinthematurationofvancomycinandteicoplaninaglycones:novelglycopeptides［J］.Biochemistry,2001,40(15):4745

［4］CudicP,KranzJK,BehennaDC,plexationofpeptidoglycanintermediatesbythelipoglycodepsipeptideantibioticramoplanin:minimalstructuralrequirementsforintermolecularcomplexationandfibrilformation［J］.ProcNatlAcadSci,2002,99(11):7384

［5］GellertM,O′DeaMH,ItohT,etal.NovobiocinandcoumermycininhibitDNAsupercoilingcatalyzedbyDNAgyrase［J］.ProcNatlAcadSci,1976,73(12):4474

［6］SosioM,StinchiS,BeltramettiF,etal.ThegeneclusterforthebiosynthesisoftheglycopeptideantibioticA40926bynonomuraeaspecies［J］.ChemBiol,2003,10(6):541

［7］QuirosLM,AguirrezabalagaI,OlanoC,etal.TwoglycosyltransferasesandaglycosidaseareinvolvedinoleandomycinmodificationduringitsbiosynthesisbyStreptomycesantibioticus［J］.MolMicrobiol,1998,28(6):1177

［8］GourmelenA,BlondeletRouaultMH,PernodetJL.Characterizationofaglycosyltransferaseinactivatingmacrolides,encodedbygimAfromStreptomycesambofaciens［J］.AntimicrobAgentsChemother,1998,42(10):2612

［9］代煥琴.安絲菌素生物合成的后修飾研究［D］.中國(guó)科學(xué)院博士學(xué)位論文，2006：40

［10］WalshCT,LoseyHC,FreelCL.Antibioticglycosyltransferases［J］.BiochemSocTrans,2003,31(Pt3):487

［11］LuC,BaiL,ShenY.AnovelamideNglycosideofansamitocinsfromActinosynnemapretiosum［J］.JAntibiot,2004,57(5):348

［12］HoffmeisterD,IchinoseK,BechtholdA.Twosequenceelementsofglycosyltransferasesinvolvedinurdamycinbiosynthesisareresponsibleforsubstratespecificityandenzymaticactivity［J］.ChemBiol,2001,8(16):557

［13］MulichakAM,LoseyHC,WalshCT,etal.StructureoftheUDPglucosyltransferaseGtfBthatmodifiestheheptapeptideaglyconeinthebiosynthesisofvancomycingroupantibiotics［J］.Structure,2001,9(7):547

［14］SanchezC,ButovichIA,BranaAF,etal.Thebiosyntheticgeneclusterfortheantitumorrebeccamycin:characterizationandgenerationofindolocarbazolederivatives［J］.ChemBiol,2002,9(4):519

［15］OttenSL,LiuX,FergusonJ,etal.CloningandcharacterizationoftheStreptomycespeucetiusdnrQSgenesencodingadaunosaminebiosynthesisenzymeandaglycosyltransferaseinvolvedindaunorubicinbiosynthesis［J］.JBacteriol,1995,177(22):6688

［16］ZhaoY,AhlertJ,XueY,etal.Engineeringamethymycin/pikromycincalicheamicinhybrid:constructionoftwonewmacrolidescarryingadesignedsugarmoiety［J］.JAmChemSoc,1999,121(42):9881

［17］HoffmeisterD,IchinoseK,DomannS,etal.TheNDPsugarcosubstrateconcentrationandtheenzymeexpressionlevelinfluencethesubstratespecificityofglycosyltransferases:cloningandcharacterizationofdeoxysugarbiosyntheticgenesoftheurdamycinbiosyntheticgenecluster［J］.ChemBiol,2000,7(11):821

［18］WalshC,FreelCL,LoseyHC.Antibioticglycosyltransferases:antibioticmaturationandprospectsforreprogramming［J］.JMedChem,2003,46(16):3425

［19］BlancoG,PatalloEP,BranaAF,etal.IdentificationofasugarflexibleglycosyltransferasefromStreptomycesolivaceus:theproduceroftheantitumorpolyketideelloramycin［J］.ChemBiol,2001,8(3):253

［20］DürrC,HoffmeisterD,WohlertSE,etal.TheglycosyltransferaseUrdGT2establishesbothCandOglycosidicbonds［J］.Angewandte,2004,43(22):2962

［21］FreelCL,AndersonJW,KahneD,etal.InitialcharacterizationofnovobiocicacidnoviosyltransferaseactivityofNovMinbiosynthesisoftheantibioticnovobiocin［J］.Biochemistry,2002,42(14):4179

［22］MendezC,SalasJA.Alteringtheglycosylationpatternofbioactivecompounds［J］.TrendsBiotechnol,2001,19(11):449

［23］HeX,MLiu,HW.Formationofunusualsugars:mechanisticstudiesandbiosyntheticapplications［J］.AnnuRevBiochem,2002,71:701

［24］OberthurM,LeimkuhlerC,KrugerRG,etal.Asystematicinvestigationofthesyntheticutilityofglycopeptideglycosyltransferases［J］.JAmChemSoc,2005,127(30):10747

［25］WohlertSE,BlancoG,LomboF,etal.Novelhybridtetracenomycinsthroughcombinatorialbiosynthesisusingaglycosyltransferaseencodedbyelmgenesincosmid16F4andwhichshowsabroadsugarsubstratespecificity［J］.JAmChemSoc,1998,120(41):10596

［26］SalasJA,MendezC.Biosynthesispathwaysfordeoxysugarsinantibioticproducingactinomycetes:isolation,characterizationandgenerationofnovelglycosylatedderivatives［J］.JMolMicrobiolBiotechnol,2005,9(2):77

［27］SanchezC,ZhuL,BranaAF,binatorialbiosynthesisofantitumorindolocarbazolecompounds［J］.ProcNatlAcadSci,2005,102(2):461

第3篇

中醫(yī)防疫 再度進(jìn)入公眾視野

早在4月30日，中國(guó)衛(wèi)生部部長(zhǎng)陳竺就在新聞會(huì)上風(fēng)趣地說：“我們不但有衛(wèi)生部牽頭的多部門人感染豬流感‘聯(lián)防聯(lián)控工作機(jī)制’，我們還有中醫(yī)――‘達(dá)菲’的主要成分就是‘八角茴香’。豬肉燉八角茴香，大家不妨一試！”

中醫(yī)專家認(rèn)為，甲型H1N1流感乃中醫(yī)所說的“時(shí)癥”，并提倡“治未病”?！拔床　笔侵肝磥砜赡馨l(fā)生的疾病。中醫(yī)“治未病”起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，如《素問?四氣調(diào)神大論》指出：“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也?！薄鹅`樞?逆順》也提出“上工治未病，不治已病”。

中醫(yī)“治未病”具有豐富的內(nèi)涵，包括天人相應(yīng)、形神合一、辨證施養(yǎng)、平衡陰陽、精神內(nèi)守、正氣為本6個(gè)方面，主張通過飲食、運(yùn)動(dòng)、精神調(diào)攝等個(gè)人養(yǎng)生保健方法和手段來維護(hù)人體的陰陽平衡?！疤竦摕o，真氣從之；精神內(nèi)守，病安從來”，即通過精神調(diào)控，使真氣從順，從而使疾病不能發(fā)生或發(fā)展?！爸挝床　睆?qiáng)調(diào)人們應(yīng)該注重保養(yǎng)身體、培養(yǎng)正氣、提高機(jī)體的抵御病邪能力，達(dá)到未生病前預(yù)防疾病的發(fā)生、生病之后防止進(jìn)一步發(fā)展、疾病痊愈以后防止復(fù)發(fā)的目的。

著名中醫(yī)張建明說：“不管是非典，還是禽流感、甲型H1N1流感，本質(zhì)上都是病毒肆虐。”中醫(yī)所謂的“時(shí)疫”，是中國(guó)古代歷史上對(duì)流行性傳染病的統(tǒng)稱，它是由各種致病性微生物或病原體引發(fā)的傳染性疾病，自有人類社會(huì)以來，已不知發(fā)生過多少次，據(jù)在《中國(guó)救荒史》一書中的不完全統(tǒng)計(jì)，中國(guó)歷生疫災(zāi)的次數(shù)為：周代1次，秦漢15次，魏晉17次，隋唐17次，兩宋52次，元代20次，明代64次，清代74次。但人類都走過來了，因此不必太慌張，再怎么變化，也就是“致病性微生物或病原體”而已。中醫(yī)稱其為“外感”、“外邪”，一旦勝過了人體的正氣，人就得病，如果流行的規(guī)模夠大，那就是“時(shí)疫”，但每次總是人類戰(zhàn)勝它們，并且還產(chǎn)生了大師級(jí)的醫(yī)生，如漢末的瘟疫大流行，產(chǎn)生了張仲景、華佗；唐代的時(shí)疫產(chǎn)生了孫思邈；此后還有“金元四大家”、李時(shí)珍……

相關(guān)鏈接：現(xiàn)代中醫(yī)藥網(wǎng)：/

中醫(yī)預(yù)防方案

1.在生活起居方面，中醫(yī)認(rèn)為“虛邪賊風(fēng)，避之有時(shí)”、“食飲有節(jié)”、“起居有?！?，所以要及時(shí)添、減衣物，飲食、作息要有規(guī)律。

2.要相信科學(xué)知識(shí)，克服恐懼心理，保持平和心態(tài)。中醫(yī)認(rèn)為“精神內(nèi)守，病安從來”，“恐則氣下，驚者氣亂”，如若對(duì)流感產(chǎn)生恐懼之心，必導(dǎo)致氣機(jī)逆亂、氣郁化熱，產(chǎn)生毒熱之邪，更易招致外感。

3.盡量減少外出，尤其避免接觸流感樣癥狀（發(fā)熱、咳嗽、流鼻涕等）或有呼吸道疾病癥狀的病人；注意個(gè)人衛(wèi)生，經(jīng)常使用香皂和清水洗手，尤其是咳嗽和打噴嚏后；咳嗽或者打噴嚏時(shí)用紙巾遮住口鼻，然后將紙巾扔進(jìn)垃圾桶。

4.中藥外用：

凈化環(huán)境可采用以下方法。

（1）中藥噴灑：用石菖蒲、艾葉，按1∶1比例，以水煮沸15分鐘為宜，加水兌成含生藥，20％～30％的濃度。

（2）中藥熏蒸：①用石菖蒲、艾葉燒熏：按1∶1比例。②用食醋熏蒸：每立方米空間用食醋5～10毫升，加水一倍稀釋后加熱，每次熏蒸1～2小時(shí)。中藥熏蒸每天或隔天一次，需據(jù)疫情而定，以適中為宜。

5.中藥食療方：

（1）二白湯：蔥白15g、白蘿卜30g、香菜3g，加水適量，煮沸熱飲。

（2）薄荷梨粥：薄荷3g、鴨梨一個(gè)（削皮）、大棗6枚（切開去核），加水適量，煎湯過濾；用小米或大米50g煮粥，粥熟后加入薄荷梨湯，再煮沸即可食用，平時(shí)容易“上火”的人宜吃。

（3）荸薺、百合、梨等具有清熱生津的作用，可以適當(dāng)食用。

（4）鮮馬齒莧30～60g，蒜汁加醋涼拌或蘸醬吃。

（5）赤小豆、綠豆適量熬湯服用。

（6）百合20g、薏苡仁15g、八角茴香2枚、鮮藕100g、瘦肉250g，煲湯，食肉飲湯，經(jīng)常食用具有滋陰潤(rùn)肺、提高肌體免疫力的功效。注意：百合為寒潤(rùn)之品，風(fēng)寒咳嗽、脾虛便溏者要慎用。

美國(guó)公布抗流感“食譜”

日前，美國(guó)MSNBC新聞網(wǎng)向公眾推薦了9種食物，用于預(yù)防、阻擊甲型H1N1流感。普通的食物真的可以成為一個(gè)盾牌，保護(hù)人們不受流感侵襲嗎？

營(yíng)養(yǎng)食療

■酸奶：“益生菌可以保護(hù)腸道。有些酸奶中含有的乳酸菌可促進(jìn)血液中白血球的生長(zhǎng)。”

■紅薯：“紅薯能增強(qiáng)皮膚抵抗力。皮膚也是人體免疫系統(tǒng)的一員，維生素A在皮膚結(jié)締組織中起著重要作用。補(bǔ)充維生素A最好的辦法就是從食物中獲取β-胡蘿卜素?！?/p>

■茶：“茶具有抗細(xì)菌、防流感的功效。哈佛大學(xué)免疫學(xué)者發(fā)現(xiàn)，連續(xù)兩周每天喝5杯紅茶的人，體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量抗病毒干擾素，這種可抵抗感染的蛋白能幫助人抵御流感?！?/p>

■雞湯：“雞湯是美味的感冒藥。雞肉在烹飪中釋放出的半胱氨酸，與治療支氣管炎的藥物非常相似，有鹽分的雞湯可以減輕痰多的癥狀。”

■牛肉：“補(bǔ)鋅增強(qiáng)免疫力。鋅在飲食中非常重要，可促進(jìn)白血球生長(zhǎng)，進(jìn)而幫助人體防范病毒、細(xì)菌等有害物質(zhì)，即使輕微缺鋅也會(huì)增加患傳染病風(fēng)險(xiǎn)。牛肉是補(bǔ)鋅的重要來源，所以吃牛肉能預(yù)防流感?！?/p>

■蘑菇：“促進(jìn)白血球抗感染。人們一直就把蘑菇當(dāng)做提高免疫力的食物，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)，吃蘑菇可促進(jìn)白血球的產(chǎn)生、活動(dòng)，讓它們更具防范性?！?/p>

■魚和貝類：“補(bǔ)硒防病毒。硒主要來源于牡蠣、龍蝦、螃蟹、蛤蜊等海鮮?！?/p>

■大蒜：“大蒜能抗感染和細(xì)菌。英國(guó)研究人員實(shí)驗(yàn)表明，食用大蒜可讓感冒發(fā)生幾率降低2/3?！?/p>

■燕麥和大麥：“康纖維抗氧化。燕麥和大麥都含有抗菌和抗氧化的物質(zhì)。食用燕麥、大麥可增強(qiáng)免疫力，加速傷口愈合，還能幫助抗生素產(chǎn)生更佳效果?！?/p>

相關(guān)鏈接：美國(guó)MSNBC新聞網(wǎng)：/

參考書目

①《黃帝內(nèi)經(jīng)》是中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)四大經(jīng)典著作之一，也是第一部冠以中華民族先祖“黃帝”之名的傳世巨著，是我國(guó)醫(yī)學(xué)寶庫(kù)中現(xiàn)存成書最早的一部醫(yī)學(xué)典籍。

②《丹溪心法》是綜合性醫(yī)書。5卷（或?yàn)?卷）。元?朱震亨著述，明?程充校訂。

③《瘟疫論》。吳有性于崇禎十五年(1642)撰成，據(jù)《四庫(kù)全書總目》載，《瘟疫論》2卷，補(bǔ)遺1卷，版本主要有清初刻本、四庫(kù)全書本等。上卷載論文50篇，闡述瘟疫之病因、病機(jī)、癥候、治療，并從多方面論述瘟疫與傷寒的不同。下卷載文36篇，著重論述瘟疫的兼癥，有數(shù)篇論述瘟疫名實(shí)和疫疬征治。

④《太平惠民和劑局方》是宋代官修方書。此書包括名方很多，諸如至寶丹、牛黃清心丸、蘇合香丸、藿香正氣散、婦科逍遙散、失笑散、膠艾湯、兒科肥兒丸、小抱龍丸等，自北宋末至元代的200年中，民眾應(yīng)用很廣。

延伸閱讀

10種亞健康癥狀與飲食調(diào)理

根據(jù)調(diào)查：亞健康已經(jīng)占據(jù)人群的絕大多數(shù)，70%到80%之間。很多人都以為疾病是靜止的，是因?yàn)樽蛱斓囊粋€(gè)偶然事件引起的。其實(shí)疾病是一個(gè)不斷累積發(fā)展的過程，亞健康就是身體給你發(fā)出的“求救信號(hào)”。出現(xiàn)亞健康狀態(tài)后，如果你不去管他，那么只有一個(gè)結(jié)果：走向疾病。我們應(yīng)該如何應(yīng)對(duì)這些“求救信號(hào)”呢？下面列出10種常見的亞健康癥狀和解決辦法：

1.失眠煩躁：多吃富含鈣、磷的食物。含鈣多的如大豆、牛奶、鮮橙、牡蠣、海帶；含磷多的如菠菜、栗子、葡萄、雞、土豆、蛋類。可補(bǔ)充鈣、鎂類補(bǔ)充劑。

2.脾氣不好：鈣具有安定情緒的效果，牛奶、乳酸、奶酪等乳制品以及海產(chǎn)品等，都含有極其豐富的鈣質(zhì)，有助于消除火氣。蘿卜適于順氣健胃，對(duì)氣郁上火生痰者有清熱消痰的作用，最好生吃，也可做蘿卜湯。啤酒能順氣開胃，改變惱怒情緒，適量喝點(diǎn)兒會(huì)有益處。

3.壓力過大：維生素C具有平衡心理壓力的作用。當(dāng)承受強(qiáng)大心理壓力時(shí)，身體會(huì)消耗比平時(shí)多8倍的維生素C，所以要盡可能地多攝取富含維生素C的食物，如清炒菜花、菠菜、水果等。工作壓力大的人，如果服用復(fù)合維生素C片劑，會(huì)有比較理想的效果。

4.神經(jīng)敏感：神經(jīng)敏感的人適宜吃蒸魚，但要加點(diǎn)綠葉蔬菜，因?yàn)槭卟擞邪捕ㄉ窠?jīng)的作用。吃前先躺下休息，松弛緊張的情緒。另外，鎂元素也有鎮(zhèn)靜神經(jīng)的作用。

5.體瘦虛弱：體瘦虛弱的人通常缺乏蛋白質(zhì)和脂肪。富含蛋白質(zhì)的食物是魚、肉、蛋、奶等，在吃前最好小睡一會(huì)兒。人們都習(xí)慣飯后睡覺，這是不正確的習(xí)慣，應(yīng)改為飯前睡一會(huì)兒，因?yàn)槌粤孙堅(jiān)偎藭?huì)覺得越來越不舒服。

6.筋疲力盡：可在口中嚼些花生、杏仁、腰果、胡桃等干果，對(duì)恢復(fù)體能有神奇的功效，因?yàn)樗鼈兒写罅控S富的蛋白質(zhì)、B族維生素、鈣、鐵以及維生素E，卻不含膽固醇。此外，蛤蜊湯、青椒肉絲、涼拌蔬菜、芝麻、草莓等食物含有豐富的蛋白質(zhì)及適度的熱量，能保護(hù)并強(qiáng)化肝臟，不妨多吃一些。

7.眼睛疲勞：在辦公室里整天對(duì)著電腦，眼睛總是感到很疲勞，你可以在午餐時(shí)點(diǎn)一份鰻魚，因?yàn)轹狋~含有豐富的人體所必需的維生素A。另外，橙黃色的蔬菜和動(dòng)物的肝臟也富含維生素A，邊看電腦邊啃胡蘿卜也是不錯(cuò)的選擇。

8.大腦疲勞：堅(jiān)果，即花生、瓜子、核桃、松子、榛子等，對(duì)健腦、增強(qiáng)記憶力有很好的效果。因堅(jiān)果含有人體必需的脂肪酸亞油酸，并且含量很高、無膽固醇，所以人們常常把堅(jiān)果類食品稱為“健腦”食品。另外，堅(jiān)果內(nèi)還含有特殊的健腦物質(zhì)如卵磷脂、膽堿等，所以對(duì)腦力勞動(dòng)者來說，它的營(yíng)養(yǎng)、滋補(bǔ)作用是其他食物所不能比的。

9.丟三落四：做事丟三落四、虎頭蛇尾、粗心大意時(shí)，應(yīng)補(bǔ)充維生素C及維生素A，增加飲食中的果蔬數(shù)量，少吃肉類等酸性食物。富含維生素C及A的食物有辣椒、魚干、筍干、胡蘿卜、牛奶、西紅柿、紅棗、田螺、卷心菜等。